存在于人类胃肠道中微生物群与人体免疫、消化、药物代谢、肠道完整性和抵御病原体密切相关。最近的研究证实肠道微生物群经由肠脑轴的双向通信网路进行与大脑的通信，这种交流涉及体液、免疫、内分泌和神经通路。肠道菌群失调会使这些交流途径受到极大影响而导致神经系统病变与认知缺陷。益生菌可以降低肠道pH值，并减少肠道中的发炎现象与病原微生物。益生菌可改善细胞间信号传导并增加血脑衍生的神经营养因子。副干酪乳杆菌副干酪亚种NTU 101 (Lacticaseibacillus paracasei subsp. paracasei NTU 101)发酵豆浆可产生具有高生理活性的去醣基化异黄酮(deglycosylated isoflavones)，可清除自由基、增强总抗氧化能力、抑制氧化炎症反应。以NTU 101发酵豆浆及其提取物为试验品，经由脑内输注Aβ40共28天建立AD模型大鼠，探讨NTU 101发酵豆浆和未发酵豆浆对AD的影响。结果显示：NTU 101发酵豆浆中的去醣基化异黄酮改善了AD模式鼠学习记忆能力；同时也降低Aβ40在海马回周围的沉积。尽管有这些令人鼓舞的发现，但必须密切监测和解决益生菌使用的安全问题和可能的风险。
一、益生菌肠道菌群与益生质、合生质
益生菌(probiotic)是一类对宿主健康有益的活性细菌或酵母菌，可以改善和促进肠道微生物平衡，特别是消化道。其主要包括乳酸杆菌(Lactobacillus)、双歧杆菌(Bifidobacterium)或布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)。益生菌菌株参与许多生理作用：包括降低肠道pH值、细胞间信号传导、降低和阻止病原微生物的定殖以及调节宿主的免疫反应。有一些益生菌称为精神益生菌(psychobiotics)，也可以改善心理和精神健康，影响情绪、焦虑、注意力、记忆力和认知。
益生质或称益生元(prebiotics)是富含膳食纤维的食物，可当作益生菌之食物而有助于宿主健康之物质。益生菌与益生质之混合物则称为合生质(synbiotic)。
二、微生物组与微生物群
存在于人体肠道中的微生物、其基因组及其产物合称为肠道“微生物组”(microbiome)，而微生物本身则被称为“微生物群”(microbiota)。最常见的肠道菌群菌株属于拟杆菌门(Bacteroides)、变形菌门(Proteobacteria)和放线菌门(Actinobacteria)，而最常见的属是链球菌属(Streptococcus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、拟杆菌属(Bacteroides)、梭杆菌属(Fusobacteria)、梭菌属(Clostridium)和乳酸杆菌属(Lactobacillus)。肠道菌群与宿主慢性发炎和防御系统有关、维持黏膜屏障的底层框架、并有助于宿主的新陈代谢。肠道菌群与多种胃肠道激素、短链脂肪酸有关。众所周知，肠道菌群的破坏会导致发炎。此外，据称炎症状态与抑郁症和焦虑症等疾病有关。肠脑轴被认为是造成这种现象的调控机制。
三、肠脑轴
肠道和大脑通过被称为肠脑轴(gut-brain axis, GBA)的双向通信网路进行交流。肠道菌群(gut microbiota, GM)失调可能改变大脑结构、脑血管生理和血脑屏障的通透性，因而导致神经系统疾病和认知障碍。因此，肠道菌群可能是预防和治疗认知障碍的潜在重点。其可藉由降低肠道pH值、减少发炎及肠道致病微生物而达到肠道之健康。
补充益生菌有助于恢复肠道菌群，改变微生物代谢物，减少发炎，维持下视丘-脑垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary gland-adrenaline, HPA)轴功能和肠道屏障完整性。一直以来，大家都认为人的认知仅由中枢神经系统控制，但最近的研究显示，多种其他因素也发挥作用，比如肠道菌群。近年来，临床前和临床研究证实了益生菌在预防和治疗认知障碍方面的潜力。
四、肠脑交流
肠道和大脑藉由神经、免疫和内分泌途径形成的复杂网络进行交流。神经途径包括肠道神经系统(enteric nervous system, ENS)、迷走神经(vagus nerves, VN)和胃肠道神经递质(gastrointestinal neurotransmitters)。肠道菌相生成如儿茶酚胺(catecholamines)和组织胺(histamine)等生物胺或影响类肠嗜铬细胞(enterochromaffin-like cell, EC cell)又称肠嗜铬样细胞，是一种胃黏膜上的神经分泌细胞，常分布于胃壁细胞附近。EC cell产生血清素(serotonin)肠道产生的神经传导因子。肠道菌群可能影响营养物质的可用性，导致肠内分泌细胞释放的改变，而影响肠脑轴。肠道菌群失调可能引起发炎(inflammation)和细胞激素(cytokines)的释放，从而影响肠脑轴。细菌代谢物可能影响体液系统，穿过血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)，调节小胶质细胞的功能，影响认知发育。
大家都知道为了脑部不易受到体内各种成分之影响，存在着所谓前述之血脑屏障，那某些神经递质和其他信号化学物质又如何通过血脑屏障？最近的研究显示：肠道细菌所产生影响大脑功能和发育之神经递质和其他信号化学物质可藉助于奈米级大小之外泌体(extracellular vesicles, EVs)，将具保健功效之成分包埋后通过血脑屏障送达脑部，发挥该功效成分对认知、学习记忆、心理健康以及包括焦虑和抑郁在内的心理疾病和障碍之间的关联。
基因、遗传、营养、环境和早期生活环境藉由影响肠道菌群在心理健康和发育中发挥作用。根据一项综合分析，剖腹产出生的婴儿发生注意力缺陷、多动障碍和自闭症障碍的机率略高于顺产出生的婴儿。患有自闭症障碍的儿童表现出不同的肠道菌群模式，例如，自闭症儿童有大量产毒素的细菌，比如梭菌(Clostridia)。
五、肠道菌群与新生儿认知和运动发育之关系
根据菌群的重要性，三种与新生儿认知和运动发育关系最重要细菌种类已被分离出来，即粪杆菌(Faecalibacterium)、拟杆菌(Bacteroides)及瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)。拟杆菌丰度较高的新生儿得分最高。而粪杆菌丰度相当高的新生儿认知和运动发育评分最低。
此外研究结果也揭示了大脑的结构变化，与其他两组婴儿相比，具有大量拟杆菌门的新生儿在一岁时表现出更大的右枕上回(occipital gyri，是位于大脑枕叶外侧面的一组脑回)。Kelsey等人报告：出生后第一年的肠道微生物多样性反映了出生后第二年的认知发展。
微生物组的形成以及神经系统的生长和成熟，从胎儿发育的最早阶段就同时发生。最近的研究揭示了微生物组在大脑发育和神经系统疾病和病症中的作用。任何大脑功能的损害也可能导致多种神经发育障碍(neurodevelopmental disorders, NDD)。NDD患者在社交、智力、专业和个人生活领域都难以运作。受损的大脑活动会影响情绪、自我控制、学习能力、记忆力、智商和社交技能。最初的症状和行为困难可能在婴儿早期出现，但随着孩子的成长，NDD的整个范围变得更明显。发育障碍可能会影响一生。肠道菌群的控制措施可能会缓解NDD的症状。
大脑功能是否正常与宿主的肠道菌群之间是相关的。许多研究比较了自闭症儿童与非自闭症儿童的肠道菌群，自闭症儿童肠道中产生毒素的细菌和潜在致病菌(Bacteroides, Parabacteroides及Clostridium)的数量明显更高，而有益细菌(Bifidobacterium)的数量较低。这种肠道菌群失调可能导致自闭症的发生。另一项研究显示，自闭症儿童体内含有高浓度的特定细菌，如梭菌(Clostridium)、脱硫菌(Desulfovibrio)、萨氏菌(Sutterella)和乳酸杆菌(Lactobacillus)。
Bundgaard-Nielsen等人报告：注意力不足过动症(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)和自闭症类群障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD)患者有相同的肠道菌群，其Eggerthella、Hungatella和Ruminococcus gnavus的丰度较高，Coprobacter和Howardella的相对丰度则较低。
六、益生菌、认知发展与神经系统疾病以及其障碍
肠道菌群可能影响各种大脑生长与其运作相关的因素，比如小胶质细胞(microglia，又称为微胶细胞，是一种存在于脑与脊髓中的神经胶质细胞)和星形胶质细胞(astrocyte，简称星形细胞、星状细胞，是存在于脑和脊髓中呈星状的一种神经胶质细胞)极化(polarization)、成熟、神经传递、神经发生和髓鞘(myelin，又称髓鞘质，为包绕在神经元的胞突外部的膜外物质)形成。
益生菌可以影响肠道菌群的组成，恢复肠道生态系统，作为预防和治疗认知缺陷的潜在方法。举例如下：
(一)补充益生菌改善自闭症：
研究报告确认：补充由嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、鼠李糖乳杆菌(Lacticaseibacillus rhamnosus)和长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)组成的复合益生菌3个月后，自闭症患者肠道中的双歧杆菌(Bifidobacterium)和乳酸杆菌(Lactobacillus)的丰度增加，自闭症症状使用自闭症治疗评估清单(Autism Treatment Evaluation Checklist)检测，证实得到了改善。
(二)补充益生菌改善帕金森氏症小鼠的运动神经元功能、减轻神经张力，改善多巴胺能神经元变性学习和记忆能力：
补充含有两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(B. longum)、鼠李糖乳杆菌(L. rhamnosus)、鼠李糖乳杆菌GG (L. rhamnosus GG)、植物乳杆菌LP28 (L. plantarum LP28)和乳酸乳球菌(Lactococcus lactis subsp. lactis)的复合益生菌，可以改善帕金森氏症小鼠模型的运动神经元功能、减轻神经张力，改善多巴胺能神经元变性。
动物双歧杆菌乳酸亚种(B. animalis subsp. lactis)和精胺酸(arginine)可以改善C57BL/6小鼠的认知灵活性，因此以益生菌等功能性食物维持一个可控的肠道环境可以提高认知灵活性。
七、益生菌改善阿兹海默症模式鼠之学习记忆能力效果及机转
阿兹海默症(Alzheimer's disease, AD)是最常见的神经退化性疾病，症状出现在大脑皮层和海马回组织。类淀粉样胜肽(amyloid β peptide, Aβ)已被证明会沉积在大脑中，引起氧化压力和发炎，导致记忆和学习受损。
副干酪乳杆菌副干酪亚种NTU 101 (Lacticaseibacillus paracasei subsp. paracasei NTU 101)发酵豆浆可产生具有高生理活性的去醣基化异黄酮(deglycosylated isoflavones)，可清除自由基、增强总抗氧化能力、抑制氧化炎症反应。以NTU 101发酵豆浆及其提取物为试验品，经由脑内输注Aβ40共28天建立AD模型大鼠，探讨NTU 101发酵豆浆和未发酵豆浆对AD的影响。结果显示：NTU 101发酵豆浆中的去醣基化异黄酮改善了AD模式鼠学习记忆能力；同时也降低Aβ40在海马回周围的沉积。
益生菌可以通过抑制类铎受体(Toll-like receptors, TLR)的启动来预防发炎反应等免疫行为。发炎症状的降低可以增强血脑屏障的完整性，改善神经功能。
八、益生菌对肠脑轴的作用机制
肠道菌群的破坏会对心理健康产生负面影响。因此，肠道菌群的恢复可以作为一种改善心理健康的干预手段。
改变肠道菌群可影响海马回功能。细菌毒素脂多醣和β-淀粉样蛋白可能与迷走神经(vagus nerve)通路、细胞激素(cytokines)相关的免疫通路和神经传导物质相关的内分泌通路相互作用，破坏血脑屏障、增加黏膜肠道屏障的通透性，最终导致海马回功能失调。
益生菌可经由产生各种抗氧化酶（过氧化氢酶 catalase 和超氧化物歧化酶 superoxidase dismutase）、抗氧化物（如谷胱甘肽）和螯合金属离子，在减少氧化压力中发挥至关重要的作用。
除了益生菌的抗氧化和抗发炎特性外，其还可以经由减少下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)轴功能障碍、增加单胺神经递质水平和神经可塑性，来改善抑郁症患者的认知功能。
益生菌也与脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)的表达增加有关，这有助于更好的认知表现。当肠道菌失调会直接或间接造成异常的免疫反应、内分泌、消化代谢或肠源性神经传导因子（如血清素）分泌等等，这些因素都会透过肠-脑轴对大脑造成影响。研究团队曾对此做过研究，当给予小鼠抗生素（常见造成肠道菌相失衡的因素之一）时，有补充ExoBDNF的小鼠（100E组别相当于成人每日摄取100亿的ExoBDNF）比起没有补充的控制组(Ctrl)，大脑海马回的神经滋养因子BDNF提高93%。同时也观察肠道菌群中的乳酸菌与双歧杆菌增加。指出肠道菌群的变化，无论是失调还是恢复，皆有可能对大脑带来影响。
长期补充益生菌可以增加周边系统中色胺酸(tryptophan)的浓度，改善心理健康。益生菌经由上调参与5-羟色胺酸(5-hydroxytryptophan)合成来发挥其抗抑郁作用。益生菌可以改变5-羟色胺受体、多巴胺(dopamine)和蛋白c-Fos水平，其可能负责中枢神经系统的生化调节。某些益生菌(Rouxiella badensis subsp. acadiensis)可同时增加海马回中5-羟色胺(serotonin) 1A受体的表达，来提高认知能力。
益生菌可以改变下列各种神经递质的含量，经由代谢途径来调节大脑活动，包括：5-羟色胺、γ-胺基丁酸、乙酰胆碱、去甲肾上腺素(norepinephrine)、N-乙酰天冬胺酸(N-acetyl aspartate)、多巴胺和麸胺酸，它们通过代谢途径调节大脑活动。
九、益生菌的安全考虑和副作用
尽管益生菌对健康有益，但也有一些局限性。益生菌可能藉由细菌易位(bacterial translocation)、胃肠道副作用、抗生素耐药基因转移、毒性代谢物之作用和免疫刺激引起全身性发炎。
细菌易位是导致败血症(sepsis)、真菌血症(fungemia)、菌血症(bacteremia)、心内膜炎(endocarditis)的原因。早产儿是免疫力较弱的人，更容易受到感染。免疫刺激可能因为细菌毒素发生：包括脂磷壁酸(lipoteichoic acid)、肽聚醣(peptidoglycan)和脂多醣(lipopolysaccharides)。
此外免疫活化(activation)的风险取决于微生物的菌株和给药剂量。由于小肠中细菌的过度生长，短肠症候群(short bowel syndrome)患者有可能发展为益生菌诱导的D-乳酸酸中毒(D-lactic acidosis encephalopathy)。D-乳酸酸中毒会产生神经系统症状，如记忆力减退、谵妄(delirium)、运动失调症(ataxia)和构音障碍(dysarthria，如说话咬字不清楚或发音不正确)。一般来说，婴儿、危重病人、免疫系统受损的患者和癌症被认为是高危受试者。
十、安全使用益生菌的建议
必须确认某些关键安全点再推荐更安全的益生菌。建议进行全基因体定序，因为其可以确定益生菌对个体影响的不同反应与因素，并测试各种理论和过程。未使用现代技术来评估抗生素耐药性风险的菌株制造商，应重新评估其菌株以确保合规性。制造商应该披露每种益生菌菌株的抗菌谱，并在必要时提供经验性治疗方案。
2025年开始台湾卫生福利部疾病管制署、卫生福利部食品药物管理署和农业部将共同执行5年期「国家级防疫一体抗生素抗药性管理行动计划」，其中食药署的一项重要任务就是要调查市售食品的「沙门氏杆菌等特定食媒病原，及市售乳酸菌产品中肠球菌等潜在抗药菌种的抗药特性」。
在此深切鼓励以动物模型进行益生菌之安全性研究，以提高检测益生菌可能的长期影响的知识，特别是关于次世代菌株(next generation strain)。公司必须按照食品(food)、膳食补充剂(dietary supplement)和药物(drug)的监管法规监测和报告不良事件。
十一、结论
随着年龄的增长，老年人所面临的一大健康挑战就是认知能力的下降，随着全球人口老龄化的趋势，这一问题将越来越严重。维持健康的大脑和预防认知功能减退是维持健康的最重要课题。
人类胃肠道中生活着数以万亿计的微生物，其在免疫、消化、药物代谢、肠道完整性和抵御病原体方面发挥着极为重要的作用，也是大脑健康关键调节器。肠道菌群经由肠脑轴的双向通信网路与大脑沟通交流，这种交流涉及体液、免疫、内分泌和神经通路。肠道菌群失调会对这些交流途径产生负面影响，同时也可能改变大脑结构、脑血管生理和血脑屏障的通透性，因而导致神经系统疾病和认知障碍的发生。调节肠道菌群可以在一定程度上推迟甚至逆转衰老相关的认知下降。
临床前研究强调了益生菌对动物模型中神经递质、大脑结构和认知功能的影响。同时临床试验已经证明益生菌对人类潜在的益处，包括改善认知功能和减少焦虑和抑郁。然而必须密切监测和解决益生菌使用的安全问题和可能的风险。次世代益生菌，例如 Akkermansia muciniphila，具有蛋白质 Amuc-1100 和细胞外囊泡，有助于调节代谢系统和肠道屏障完整性，并减少脂多醣流失和发炎。然而，需要进一步的研究和微生物组特性(characterization)来了解个体反应并优化益生菌在预防和管理认知缺陷方面的治疗潜力。
